Bill Plympton è considerato il re dell'animazione indie ed è il primo a disegnare a mano un intero lungometraggio d'animazione, "The Tune". Bill si trasferì a New York City da Portland, Oregon nel 1968 e iniziò la sua carriera creando vignette per pubblicazioni come “TheNew York Times”, “The New Yorker”, “National Lampoon”, “Playboy e Screw”.
Nel 1987 è stato candidato all'Oscar® per il suo cortometraggio animato “Your Face”. Nel 2005, Bill ricevette un'altra nomination all'Oscar®, questa volta per il suo cortometraggio “Guard Dog. Push Comes to Shove” ha vinto il prestigioso Prix du Jury di Cannes nel 1991; e nel 2001, un altro cortometraggio, “Eat”, ha vinto il Gran Premio per i cortometraggi alla Settimana della critica di Cannes. 
Dopo aver prodotto molti cortometraggi apparsi su MTV e Spike and Mike's, ha rivolto il suo talento ai lungometraggi. Dal 1991 ha realizzato undici lungometraggi. Otto di questi, “The Tune”, “Mondo Plympton”, “I Married A Strange Person”, “Mutant Aliens”, “Hair High”, “Idiots and Angels, Cheatin', Revengeance” e “Slide” sono tutti film d'animazione.
Bill Plympton ha collaborato anche con Madonna, Kanye West e Weird Al Yankovic in numerosi video musicali e progetti letterari e ha creato numerosi spot pubblicitari su commissione per Geico, Trivial Pursuit, Ford, Mercedes, Nike e Taco Bell. Nel 2006 ha ricevuto il Winsor McCay Lifetime Achievement Award dagli Annie Awards.  Ha anche animato otto "gag da divano" di apertura per "I Simpsons" di FOX-TV e sei cortometraggi "Trump Bites", che erano al primo posto sul New York Times online, utilizzando l'audio reale di Donald Trump. Ha vinto un Webby Award nel 2019. Ha vinto anche il National Cartoonist Society Lifetime Achievement Award.